El juego empieza con SpiderMan balanceándose hasta un edificio en llamas. Él derrota a los que intentan volarlo en pedazos y salva una mujer de ser asesinada. Luego pasa al día siguiente. Su mejo amigo Harry Osborn no le habla más y tiene un nuevo rival en el Daily Bugle: Eddie Brock. Mientras tanto, el convicto en fuga Flint Marko cae en un reactor y se convierte en arena. Un pequeño meteoro choca, con un simbionte en su interior.
SpiderMan lleva a Mary Jane Watson, su novia, de paseo por los cielos, y luego, le habla sobre Harry. Mary Jane le consuela; mientras hablan, el simbionte se pega al zapato de Peter. Mientras tanto, Harry sale de una cámara en la guarida del Duende Verde, lleno del gas Duende.
Sistema Operativo:Microsoft Windows 2000/XP/Vista/7/8
Procesador:Pentium IV 2.8 GHz ou Athlon equivalente
RAM:1GB (XP) 1.5GB (Vista)
Espacio en Disco Duro:6 GB